Entwicklungsfolgen von kurzen Apnoen und periodischer Atmung bei Frühgeborenen

Journal of Perinatology (2023)Zitieren Sie diesen Artikel

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Wir untersuchten den Zusammenhang zwischen respiratorischen Ereignissen vor und nach der Entlassung aus dem Krankenhaus und den Entwicklungsergebnissen im korrigierten Alter (CA) von 6 Monaten.

Frühgeborene, die zwischen der 28. und 32. Schwangerschaftswoche (GA) geboren wurden, wurden in der 32. bis 36. Schwangerschaftswoche (PMA), in der 36. bis 40. Schwangerschaftswoche (PMA) und im 3. und 6. Monat (CA) untersucht. Für jede Studie wurde die prozentuale Gesamtschlafzeit (%TST) mit Atemwegsereignissen (isolierte Apnoen, sequentielle Apnoen und periodische Atmung (PB)) berechnet. Schrittweise multiple lineare Regressionen ermittelten signifikante Prädiktoren für die Entwicklungsergebnisse nach 6 Monaten.

%TST mit respiratorischen Ereignissen zum Zeitpunkt der Geburt waren signifikante Prädiktoren für die sprachlichen (R2 = 0,165, β = −0,416) und motorischen (R2 = 0,180, β = −0,485) zusammengesetzten Werte der Bayley Scales of Infant Development nach 6 Monaten, unabhängig von GA , Geburtsgewicht und Geschlecht.

Bei klinisch stabilen Frühgeborenen im termingerechten Alter war die Zeit, die mit Atemwegserkrankungen verbracht wurde, mit einer Verringerung der sprachlichen und motorischen Ergebnisse nach 6 Monaten verbunden.

Frühgeburten stellen weltweit nach wie vor ein Problem dar, da jedes zehnte Kind jährlich zu früh zur Welt kommt [1]. Während sich die Sterblichkeitsraten durch Verbesserungen in der Neugeborenen- und Perinatalmedizin verbessert haben, besteht bei sehr frühgeborenen Säuglingen (geboren in der 28.–32. Schwangerschaftswoche (GA)) im Alter von 2 Jahren immer noch ein doppelt so hohes Risiko für neurologische Entwicklungsstörungen [2]. Frühgeborene Säuglinge haben häufig eine unausgereifte Atemkontrolle, die sich in Apnoe äußert. Frühgeborenenapnoe (AOP) ist eine der häufigsten Diagnosen auf der Neugeborenenstation und wird als Atemstillstand für ≥20 Sekunden oder eine kürzere Pause, begleitet von Bradykardie (< 100 Schläge pro Minute), Zyanose oder Blässe, definiert [3 ]. Die verlängerten Apnoen bei AOP wurden mit negativen Auswirkungen auf die neurologische Entwicklung bei Frühgeborenen im Alter von 13 Monaten [4] und 3 Jahren [5] in Verbindung gebracht. AOP wird im Allgemeinen mit zunehmendem Alter behoben [6, 7]. Allerdings kommt es bei Frühgeborenen auch häufig zu kürzeren Apnoen (3–5 s Dauer), die isoliert oder in sich wiederholenden Mustern auftreten können und aufgrund der aktuellen Mittelungszeiten der auf der Neugeborenenstation verwendeten Oximeter klinisch möglicherweise nicht erkannt werden [8]. . Studien haben gezeigt, dass kurze Apnoen (sowohl isoliert als auch gehäuft, wie sie bei der periodischen Atmung beobachtet werden) mit einem Abfall der peripheren und zerebralen Sauerstoffversorgung verbunden sind [9,10,11,12] und dass diese bei vielen 6 Monate nach dem terminkorrigierten Alter (CA) anhalten Frühgeborene [10,11,12]. Hypoxie während kritischer Phasen der Gehirnbildung ist mit nachteiligen Auswirkungen auf die kognitive Funktion, das Anpassungspotenzial des Gehirns und die Plastizität verbunden [13]. In Tierversuchen zeigten Rattenjunge, die einer leichten intermittierenden Hypoxie ausgesetzt waren, in einem ähnlichen Muster wie Frühgeborene während der periodischen Atmung, Veränderungen in der Gehirnstruktur und im Stoffwechsel sowie systemische und Gehirnentzündungen [14] und mit dauerhaftem neurofunktionalem Defizit und weißer Substanz Hypomyelinisierung [15]. Diese Studien deuten darauf hin, dass eine intermittierende Hypoxie als Folge einer Ateminstabilität möglicherweise zu negativen Folgen für die neurologische Entwicklung bei Frühgeborenen beitragen kann.

Obwohl längere Apnoen mit negativen Auswirkungen auf die neurologische Entwicklung in Verbindung gebracht werden, wurden die Auswirkungen kürzerer Apnoen, die im Kindergarten oft unentdeckt bleiben, auf die Entwicklung nicht untersucht, obwohl Studien gezeigt haben, dass sie mit einem Rückgang der zerebralen Sauerstoffversorgung verbunden sind. Da das Temperament bei Frühgeborenen mit den Ergebnissen der neurologischen Entwicklung in Verbindung gebracht wird [16], haben wir auch eine Bewertung des Säuglingstemperaments einbezogen. In der aktuellen Studie untersuchten wir den Zusammenhang zwischen der Ateminstabilität vor und nach der Entlassung aus dem Krankenhaus bis zu 6 Monaten CA und den Entwicklungs- und Verhaltensergebnissen nach 6 Monaten CA. Wir stellten die Hypothese auf, dass eine längere Zeit, die mit respiratorischen Ereignissen verbracht wird, mit schlechteren kurzfristigen Entwicklungs- und Verhaltensergebnissen bei klinisch stabilen Frühgeborenen einhergeht.

Zwischen März 2018 und Juli 2021 wurden Säuglinge rekrutiert, die zwischen der 28. und 32. Schwangerschaftswoche geboren wurden. Wir haben diese Altersgruppe speziell ausgewählt, um die Komplikationen einer extremen Frühgeburt zu minimieren. Wir haben keine Säuglinge rekrutiert, die weiterhin Beatmungsunterstützung oder Sauerstofftherapie benötigten, um den störenden Effekt parenchymaler Lungenerkrankungen und chronischer Lungenerkrankungen zu vermeiden. Säuglinge wurden nicht rekrutiert, wenn sie eine intrauterine Wachstumsstörung, eine schwere angeborene Anomalie, eine schwere intrakranielle Anomalie oder eine erhebliche intraventrikuläre Blutung (Grad III oder IV) aufwiesen oder wenn sie einen hämodynamisch signifikanten persistierenden Ductus arteriosus aufwiesen, da unabhängige Auswirkungen auf die neurologische Entwicklung bekannt sind. Die ethische Genehmigung für dieses Projekt wurde von den Ethikkommissionen von Monash Health und Monash University Human Research erteilt. Die Eltern gaben vor der ersten Studie eine schriftliche Einverständniserklärung ab. Ergebnisse zu den Auswirkungen der periodischen Atmung auf die Sauerstoffversorgung des Gehirns in dieser Kohorte von Säuglingen wurden bereits veröffentlicht [12].

Säuglinge wurden bei vier Gelegenheiten längsschnittlich untersucht: in der 32.–36. Woche nach der Menstruation (PMA) in Monash Newborn, in der 36.–40. Woche PMA im Melbourne Children's Sleep Centre, wenn sie nach Hause entlassen worden waren, oder in der Sonderpflegestation, wenn sie entlassen worden waren nicht entlassen worden; 3 und 6 Monate nach dem Semester CA, im Schlafzentrum oder bei ihnen zu Hause, abhängig von den Einschränkungen der COVID-19-Pandemie in den Jahren 2020–2022. Bei jeder der 4 Schlafstudien wurden physiologische Aufzeichnungen während 2–3 Stunden Tagesschlaf in Rückenlage gemacht. Zu den physiologischen Aufzeichnungen gehörten Elektrokardiogramme, Brust- und Bauchatmungsbewegungen (piezoelektrischer Sensor Resp-ez, EPM Systems, Midlothian, VA, USA), Luftstrom und Nasendruck, gemessen mit einer Nasenkanüle (Parker Healthcare Pty Ltd, Melbourne, Australien) und periphere Messungen arterielle Sauerstoffsättigung (SpO2), gemessen mit einem Oximeter mit einer Mittelungszeit von 2 s (Masimo Radical 7 Pulsoximeter, Masimo Corporation, Irvine, Kalifornien, USA). Der Sauerstoffsättigungsindex des zerebralen Gewebes (TOI, %) wurde mithilfe der Nahinfrarotspektroskopie (NIRO 200, Hamamatsu Photonics KK, Hamamatsu City, Japan) gemessen [10, 17, 18]. Der Schlafzustand wurde in Echtzeit anhand etablierter Verhaltenskriterien am Krankenbett als aktiver Schlaf (AS), unbestimmter Schlaf (IS) oder ruhiger Schlaf (QS) bewertet [19].

Im Alter von 6 Monaten CA wurden die Säuglinge einer Entwicklungsbeurteilung durch einen ausgebildeten Neuropsychologen unterzogen, der nicht über die Ergebnisse der Schlafstudie informiert war. Entwicklungsbewertungen wurden mithilfe der Bayley Scales of Infant Development III (BSID-III) durchgeführt, einem Bewertungsinstrument zur Bestimmung von Entwicklungsverzögerungen bei Kindern. Die Skalen sind an die Frühgeburt angepasst und bewerten fünf wichtige Entwicklungsbereiche: Kognition, Sprache, motorisches, soziales, emotionales und adaptives Verhalten [20]. Der normale Referenzindex für jede BSID-III-Skala ist ein mittlerer zusammengesetzter Score von 100 ± 15 Standardabweichung (SD) und Werten unter 85, die als Hinweis auf eine neurologische Entwicklungsstörung gelten [21]. Darüber hinaus füllten die Eltern auch das Kurzformular „Infant Behavior Questionnaire – Revised (IBQ-R)“ aus. Der IBQ-R beurteilt das Temperament von Säuglingen im Alter zwischen 3 und 12 Monaten. Der IBQ-R enthält 91 Fragen, die in 14 Skalen gruppiert sind, die die folgenden Dimensionen des Temperaments bewerten: Aktivitätsniveau, Belastung durch Einschränkungen, Annäherung, Angst, Orientierungsdauer, Lächeln und Lachen, stimmliche Reaktionsfähigkeit, Traurigkeit, Wahrnehmungsempfindlichkeit, hohe Intensität Vergnügen, Vergnügen geringer Intensität, Anschmiegsamkeit, Beruhigungsfähigkeit und abnehmende Reaktionsfähigkeit. Das Aktivitätsniveau umfasst Gliedmaßenbewegungen, Windungen und Bewegungsaktivität; Unter Belastung bis hin zu Einschränkungen versteht man jede Form von Belastung im Zusammenhang mit alltäglichen Aktivitäten oder wenn ein Säugling nicht in der Lage ist, eine gewünschte Handlung auszuführen. Ansatz beinhaltet positive Vorfreude; Angst umfasst plötzliche Veränderungen oder eine gehemmte Annäherung aufgrund einer Stimulationsänderung; Die Orientierungsdauer umfasst die Interaktion mit einem einzelnen Objekt über einen längeren Zeitraum sowie Lächeln und Lachen während der Betreuung und beim Spielen. Die stimmliche Reaktivität umfasst die Lautäußerung während alltäglicher Aktivitäten. Traurigkeit umfasst allgemein verminderte Stimmung und Aktivität; Die Wahrnehmungsempfindlichkeit umfasst die Erkennung leichter äußerer Reize. Vergnügen mit hoher/niedriger Intensität beschreibt das Ausmaß der Freude, die im Zusammenhang mit Reizen mit hoher oder niedriger Intensität gezeigt wird; Zur Anschmiegsamkeit gehört die Reaktion darauf, von Bezugspersonen festgehalten zu werden. Beruhigbarkeit umfasst die Verringerung von Unbehagen oder Stress, wenn sie von einer Pflegekraft beruhigt wird; und die sinkende Reaktionsfähigkeit umfasst die Erholungsrate von Stress oder Aufregung [22]. Betreuer wurden gebeten, auf einer 7-stufigen Likert-Skala anzugeben (1 = nie, 2 = sehr selten, 3 = weniger als die Hälfte der Zeit, 4 = etwa die Hälfte der Zeit, 5 = mehr als die Hälfte der Zeit, 6 = fast immer). 7 = Immer), wie oft sie die einzelnen Verhaltensweisen bei ihrem Säugling in der Vorwoche beobachtet haben.

Schlaf- und Atmungsdaten wurden zur Analyse über das europäische Datenformat an die LabChart-Software (ADInstruments, Sydney, Australien) übertragen. Der Schlafzustand wurde in 30-s-Epochen als AS oder QS analysiert; Da es nur wenige Epochen des IS gab, wurden diese dem AS zugerechnet. Mittels visueller Untersuchung wurden drei Arten von respiratorischen Ereignissen identifiziert: isolierte Apnoen, definiert als Atemstillstand (zentral oder obstruktiv) mit einer Dauer von ≥ 3 s [23]; Sequentielle Apnoen, definiert als 2 aufeinanderfolgende zentrale Apnoen, getrennt durch normale Atmung mit einer Dauer von ≤ 20 s, und periodische Atmung, definiert als 3 oder mehr aufeinanderfolgende zentrale Apnoen mit einer Dauer von ≥ 3 s, unterbrochen durch normale Atmung mit einer Dauer von ≤ 20 s [24]. Die Dauer jeder isolierten Apnoe wurde vom Beginn der Atempause bis zum Ende berechnet und die Dauer aufeinanderfolgender Apnoen und periodischer Atmung wurde vom Beginn der ersten Apnoe bis zum Ende der letzten Apnoe gemessen. Die durchschnittliche prozentuale Gesamtschlafzeit (%TST), die für jeden Ereignistyp und mit allen Ereignissen zusammen verbracht wurde, wurde für jedes Kleinkind in jeder Studie berechnet. Die Messungen der Herzfrequenz (HR), des peripheren SpO2 und des zerebralen TOI wurden von Schlag zu Schlag während jedes respiratorischen Ereignisses berechnet, das während einer Basisperiode (10 s vor jedem Ereignis), während des Ereignisses selbst und während eines Zeitraums frei von Bewegungsartefakten war Der Zeitraum von 15 s nach dem Ereignis wurde einbezogen, um die physiologische Verzögerung und die Verarbeitungsverzögerung der Aufzeichnungsgeräte bei der Sauerstoffentsättigung nach den Ereignissen zu berücksichtigen [10, 17]. Aufgrund der zyklischen Natur der Veränderungen von Herzfrequenz, SpO2 und TOI, die bei wiederholten Apnoen auftreten, würden prozentuale Veränderungen gegenüber dem Ausgangswert, gemittelt über jedes respiratorische Ereignis, die wiederholten Abfälle dieser Parameter nicht genau widerspiegeln. Daher wurde der Nadir von HR, SpO2 und TOI für jedes respiratorische Ereignis verwendet, um die maximale prozentuale Veränderung gegenüber dem Ausgangswert zu berechnen, die als prozentuale Nadir-Änderung bezeichnet wird und für jedes Kind in jeder Studie gemittelt wurde [10, 17]. In jeder Studie wurde die Zeit berechnet, die während respiratorischer Ereignisse mit SpO2 < 90 % und TOI < 55 % verbracht wurde. Diese Grenzwerte wurden gewählt, da der SpO2-Zielwert in unserer Neugeborenenstation bei >90 % liegt [25] und ein SpO2 von 85–89 % mit einer erhöhten Mortalität und Morbidität verbunden ist [26]. Eine zerebrale Sauerstoffversorgung <55 % wurde mit schlechten neurokognitiven Ergebnissen bei Frühgeborenen in Verbindung gebracht [27].

Die statistische Analyse wurde mit der SPSS-Software v27 (IBM SPSS, Chicago, USA) durchgeführt. Die Daten wurden zunächst mit dem Shapiro-Wilk-Test auf Normalität und gleiche Varianz getestet. Um die Auswirkungen des Schlafzustands auf die %TST zu beurteilen, die mit Atemwegsereignissen verbracht wurde, wurden in jedem Alter Mann-Whitney-U-Tests, Nadir-%-Änderungen bei HR, SpO2 und TOI, durchgeführt. Da keine Unterschiede im Schlafzustand festgestellt wurden, wurden die Daten kombiniert. Aufgrund fehlender Werte in den Studien 2 (n = 2) und 3 (n = 7) aufgrund der COVID-19-Beschränkungen in Melbourne, die die Untersuchung von Säuglingen verhinderten, wurden statistische Tests zur Berücksichtigung fehlender Werte durchgeführt. Um die Auswirkungen von PMA auf %TS-Ereignisse, Nadir-%-Änderungen von Herzfrequenz, SpO2 und TOI sowie die mit SpO2 < 90 % und TOI < 55 % verbrachte Zeit zu vergleichen, wurde eine lineare gemischte Modellierung mit PMA als festem Faktor und Säugling als Zufallsfaktor durchgeführt Faktor, der für GA, Geburtsgewicht und Geschlecht variiert, gefolgt von Bonferroni-Post-hoc-Tests. Es wurden schrittweise mehrere lineare Regressionen durchgeführt, um signifikante Prädiktoren für jeden der fünf Bereiche zu bestimmen, die durch das BSID-III und 14 Skalen der IBQ-R-Ergebnisse nach 6 Monaten CA mit % TST jedes respiratorischen Ereignisses (isolierte, sequentielle Apnoen und periodische Atmung) bewertet wurden ) und kombiniert (%TSEvents) in jedem Alter, wobei GA, Geburtsgewicht und Geschlecht als unabhängige Variablen einbezogen wurden. Um fehlende Daten in den Studien 2 (n = 2) und 3 (n = 7) zu berücksichtigen, wurden vor der schrittweisen multiplen linearen Regressionsanalyse mehrere Imputationen für %TSTevents durchgeführt. Die Werte werden als Median [Interquartilbereich, IQR] dargestellt, wenn die Verteilung nicht normal war, und als Mittelwert ± Standardabweichung (SD), wenn die Verteilung normal war. Die statistische Signifikanz wurde bei p < 0,05 angenommen.

Vierzig Kleinkinder wurden rekrutiert; und unterzog sich der ersten Studie in Monash Newborn. Dreizehn Säuglinge konnten nach ihrer Entlassung nach Hause nicht mehr nachuntersucht werden, da die Eltern sich gegen eine weitere Teilnahme entschieden hatten, und eines musste aufgrund von COVID-19-Einschränkungen nicht mehr nachuntersucht werden. Sechs Säuglinge konnten in Studie 3 und 6 Studien nach 6 Monaten nicht untersucht werden. CA wurde aufgrund von COVID-19-Beschränkungen in Melbourne, die uns daran hinderten, das Zuhause des Säuglings zu betreten, verzögert (ca. 1 Monat). Die 26 Säuglinge, die die Schlafstudie und die Beurteilung der neurologischen Entwicklung im Alter von 6 Monaten abgeschlossen hatten, wurden in diese Studie einbezogen. Die 26 in diese Studie einbezogenen Säuglinge (17 Frauen und 9 Männer) hatten bei der Geburt einen mittleren [IQR] GA von 30 [30, 31] Wochen mit einem mittleren Geburtsgewicht von 1,4 [1,3, 1,6] kg und einer Geburtslänge von 41 [ 39, 44] cm und Kopfumfang 28 [27, 29] cm. Die APGAR-Werte für Säuglinge lagen zwischen 1 und 9 (Median 7) nach 1 Minute und zwischen 4 und 9 (Median 9) nach 5 Minuten. Allen Säuglingen wurde nach der Geburt Koffein verabreicht und 35 % befanden sich zum Zeitpunkt der Studie 1 (32–36 Wochen PMA) noch in einer Koffeinbehandlung. Säuglinge, die zum Zeitpunkt der ersten Studie noch Koffein einnahmen, hatten eine mittlere Koffeindosis von 8,6 [7,8, 9,8] mg/kg, berechnet anhand des Gewichts der Säuglinge bei der ersten Studie und der zum Zeitpunkt der Studie verabreichten Dosis. Keiner der Säuglinge wurde mit Koffein nach Hause entlassen.

Alle 26 Säuglinge wurden im Alter von 32–36 Wochen PMA untersucht, 24 Säuglinge im Alter von 36–40 Wochen, 19 im Alter von 3 Monaten CA und 26 im Alter von 6 Monaten CA. Demografische und Schlafmerkmale der Säuglinge in jeder Studie sind in Tabelle 1 dargestellt. Alle Säuglinge haben mindestens drei der vier Schlafstudien abgeschlossen. Die neurokognitiven Untersuchungen für 11 Säuglinge verzögerten sich aufgrund der Schließung der Klinik, die die Untersuchungen durchführte, bis März 2022. Die BSID-III-Ergebnisse wurden jedoch alle an das Alter angepasst.

Bei allen Säuglingen kam es bis zu 3 Monate CA zu isolierten Apnoen, und diese Zahl sank auf 92 % nach 6 Monaten CA (Abb. 1A). Im Gegensatz dazu waren sequentielle Apnoen (Abb. 1B) und periodische Atmung (Abb. 1C) nach 3 Monaten auf 63 % bzw. 47 % und nach 6 Monaten auf unter 40 % reduziert. Abbildung 2 zeigt den %TST, der für jede Art von Atemwegsereignis aufgewendet wurde. Die periodische Atmung nahm einen mittleren [IQR] von 8,5 [2,3, 13,8] % der TST bei PMA in der 32–36 Woche und 6,8 [2,6, 19,5] % bei der PMA in der 36–40 Woche ein (Abb. 2C), während isolierte Apnoen (Abb. 2A) und sequentielle Apnoen (Abb. 2B) belegten in allen Altersstufen <5 % TST.

Isolierte Apnoen (A), sequentielle Apnoen (B) und periodische Atmung (C) nach 32–36 Wochen PMA, 36–40 Wochen PMA, 3 Monaten und 6 Monaten CA. PMA-Postmenstruelles Alter, CA-korrigiertes Alter. **p < 0,01, ***p < 0,001.

Isolierte Apnoen (A), sequentielle Apnoen (B), periodische Atmung (C) und kombinierte Atemereignisse (D) für jedes Kind in der 32.–36. Woche PMA, in der 36–40. PMA-Postmenstruelles Alter, CA-korrigiertes Alter. *p < 0,05, **p < 0,01, ***p < 0,001.

Von den 3.227 identifizierten respiratorischen Ereignissen waren 3.079 Ereignisse (95 %) frei von Artefakten und wurden in diesen Teil der Analyse einbezogen: 1.397 Ereignisse (94 %) bei der PMA in der 32.–36. Woche, 1.113 (97 %) in der 36.–40. Woche PMA: 302 (95 %) nach 3 Monaten und 267 (96 %) nach 6 Monaten CA. In den Tabellen 2 und 3 sind die physiologischen Folgen respiratorischer Ereignisse getrennt nach Ereignistyp (Apnoen, sequentielle Apnoen und periodische Atmung) sowie respiratorische Ereignisse kombiniert nach 32–36 Wochen PMA, 36–40 Wochen PMA, 3 und 6 Monaten CA dargestellt. Mit zunehmendem Alter nahm der Rückgang der Herzfrequenz während respiratorischer Ereignisse zu. Im Gegensatz dazu nahmen die SpO2-Abfälle mit zunehmendem Alter ab, wobei die SpO2-Abfälle nach 3 und 6 Monaten CA deutlich geringer ausfielen als nach 32–36 Wochen PMA (Tabellen 2 und 3). Der Rückgang des TOI änderte sich bei keinem Typ respiratorischer Ereignisse mit dem Alter. In allen Altersgruppen betrug die durchschnittliche Zeit, die die Gruppe mit einem SpO2 < 90 % verbrachte, <1 % TST. Es gab jedoch signifikante individuelle Unterschiede zwischen Säuglingen, wobei ein Säugling 10 % TST mit SpO2 < 90 % in der 32–36 Woche PMA und ein weiteres 8 % TST mit SpO2 < 90 % nach 3 Monaten CA durchlief. Ebenso betrug die durchschnittliche Zeit, die die Gruppe mit einem TOI < 55 % verbrachte, in allen untersuchten Altersgruppen ≤ 1 % TST, wobei der Großteil dieser Zeit während der periodischen Atmung stattfand. Einige Personen verbrachten beträchtliche Zeiträume mit einem TOI < 55 %: Einer verbrachte 6 % TST in der 32.–36. Woche, ein anderer Säugling verbrachte 10 % TST in der 36.–40. Woche PMA und ein anderer verbrachte 7 % TST in der 6. Monate CA.

Säuglinge schlossen die BSID-III-Bewertungen mit einem mittleren [IQR] von 6,7 [6,1, 11,4] Monaten CA ab. Säuglinge hatten einen mittleren [IQR] kognitiven Gesamtwert von 100 [95, 109], einen sprachlichen Gesamtwert von 100 [92, 108], einen motorischen Gesamtwert von 99 [92, 107] und einen sozial-emotionalen Gesamtwert von 100 [95, 115]. ] und ein adaptiver Verhaltenswert von 103 [96, 112]. Alle Säuglinge erzielten in den Bereichen Kognition und adaptives Verhalten einen Wert von über 85. Ein Säugling (4 %) erzielte im Sprachbereich einen Wert von <85, 4 Säuglinge (15 %) erzielten im motorischen Bereich einen Wert von <85 und 3 Säuglinge (12 %) erzielten im sozial-emotionalen Bereich einen Wert von <85.

Die schrittweise lineare Regression ergab, dass GA, Geschlecht und Geburtsgewicht keinen Einfluss auf die BDSI-III-Werte hatten. %TST mit allen respiratorischen Ereignissen zusammen und %TSTPB zum Zeitpunkt der CA (36–40 Wochen PMA) waren signifikante Prädiktoren für die Sprache (%TSTevents, nicht standardisiertes β = −0,416, R2 = 0,165, p = 0,039; TSTPB, nicht standardisiertes β = −0,431). , R2 = 0,162, p = 0,041) und motorische Ergebnisse (TSEvents, nicht standardisiert β = −0,485, R2 = 0,180, p = 0,031; TSTPB, nicht standardisiert β = −0,522, R2 = 0,191, p = 0,025), nach 6 Monaten CA . %TSEvents und %TSTPB nach 32–36 Wochen PMA, 3 und 6 Monaten waren mit keiner der BSID-III-Domänen assoziiert. %TST bei isolierter Apnoe oder SA waren mit keiner der BSID-III-Domänen assoziiert. Es gab keinen Zusammenhang zwischen der prozentualen Nadir-Änderung von SpO2 oder TOI während respiratorischer Ereignisse (isoliert oder kombiniert) und den BSID-III-Ergebnissen.

IBQ-R-Fragebögen standen für 25/26 Säuglinge zur Verfügung und wurden in einem mittleren [IQR]-Alter von 6,4 [6,2, 6,7] Monaten CA ausgefüllt. Säuglinge erzielten (Mittelwert ± SD) 4 ± 1,1 für das Aktivitätsniveau, 3,9 ± 0,9 für Stress bis hin zu Einschränkungen, 3,2 ± 1,3 für Angst, 3,8 ± 1,1 für die Orientierungsdauer, 4,6 ± 1,1 für Lächeln und Lachen, 6,0 ± 0,8 für große Freude , 5,2 ± 0,9 für geringes Vergnügen, 5,4 ± 0,8 für Beruhigbarkeit, 5,0 ± 1,1 für fallende Reaktionsfähigkeit, 5,5 ± 0,8 für Kuschelgefühl, 4,1 ± 1,6 für Wahrnehmungsempfindlichkeit, 3,6 ± 0,8 für Traurigkeit, 5,3 ± 1,0 für Annäherung und 5,0 ± 1,0 für Stimmreaktivität. Erhöhte prozentuale TST-Ereignisse nach 32–36 Wochen PMA sagten einen niedrigeren Wert für die Wahrnehmungsempfindlichkeit (nicht standardisiertes β = −0,046, R2 = 0,238, p = 0,016) und den Ansatz (nicht standardisiertes β = −0,032, R2 = 0,312, p = 0,004) voraus. Erhöhte %TSEvents nach 36–40 Wochen PMA sagten einen niedrigeren Wert für die Wahrnehmungsempfindlichkeit voraus (nicht standardisiertes β = −0,065, R2 = 0,184, p = 0,037) und erhöhte %TSEvents nach 6 Monaten sagte CA einen höheren fallenden Reaktivitätswert voraus (nicht standardisiertes β = 0,073, R2 = 0,185, p = 0,018) und Dauer der Orientierung (nicht standardisiert β = 0,065, R2 = 0,176, p = 0,037).

Unseres Wissens ist dies die erste Studie, die den Zusammenhang zwischen der Zeit, die mit kurzen isolierten Apnoen, sequentiellen Apnoen, periodischer Atmung und kombinierten Atemereignissen verbracht wird, im Längsschnitt untersucht, mit Entwicklungs- und Verhaltensergebnissen bei sehr frühgeborenen Säuglingen im Alter von 6 Monaten CA. Wie erwartet nahm die Ateminstabilität mit zunehmender PNA ab, allerdings war dies bei den einzelnen Säuglingen äußerst unterschiedlich. Wir stellten fest, dass alle Arten von Atemwegsereignissen mit einem Abfall der Herzfrequenz sowie der zerebralen und peripheren Sauerstoffversorgung verbunden waren. % TST bei respiratorischen Ereignissen und insbesondere bei periodischer Atmung bei 36–40 PMA waren nach 6 Monaten CA negativ mit den sprachlichen und motorischen Werten assoziiert. Die mit Atemwegsereignissen verbrachte Schlafzeit war auch ein Hinweis auf eine Abnahme der Entwicklungsleistung in Bezug auf das Temperament, einschließlich der Wahrnehmungsempfindlichkeit, der Annäherung, der fallenden Reaktionsfähigkeit und der Orientierungsdauer. Unsere Ergebnisse deuten darauf hin, dass eine wiederholte Entsättigung und erneute Sättigung als Folge einer Ateminstabilität, insbesondere während der periodischen Atmung, zu negativen Folgen für die neurologische Entwicklung bei Frühgeborenen beiträgt.

Bei Frühgeborenen besteht im Alter von zwei Jahren [28], im Schulalter und im Jugendalter [29, 30] ein höheres Risiko für negative Auswirkungen auf die neurologische Entwicklung als bei termingerecht geborenen Säuglingen. Studien zur Untersuchung einer verlängerten Apnoe, wie sie bei Frühgeborenenapnoe auftritt, haben gezeigt, dass die daraus resultierende Hypoxie mit einem erhöhten Risiko für eine Beeinträchtigung der neurologischen Entwicklung verbunden ist [5, 31]. Hypoxie während kritischer Phasen der Gehirnbildung ist mit nachteiligen Auswirkungen auf die kognitive Funktion, das Anpassungspotenzial des Gehirns und die Plastizität verbunden [13]. In Tierversuchen zeigten Rattenwelpen, die einer leichten intermittierenden Hypoxie ausgesetzt waren, ähnlich wie bei Frühgeborenen während der periodischen Atmung, Veränderungen in der Gehirnstruktur und im Stoffwechsel sowie systemische und Gehirnentzündungen [14]. Darüber hinaus war eine intermittierende Hypoxie (SaO2 < 85 %) mit einer mittleren Dauer von 2,26 ± 0,11 Minuten mit einem dauerhaften neurofunktionalen Defizit und einer Hypomyelinisierung der weißen Substanz verbunden [15]. Darüber hinaus ergab eine Studie, die respiratorische Ereignisse bei Frühgeborenen untersuchte, die zwischen der 24. und 32. SSW geboren wurden und in einem postnatalen Alter von 14,5 (Bereich 3–29) Tagen bei einer korrigierten Schwangerschaft von 30 (28–33) Wochen untersucht wurden, dass isolierte Apnoen auftreten Bereits 5–9 Sekunden trugen zur gesamten hypoxämischen Belastung bei, wobei selbst Apnoen von nur 3 Sekunden mit Hypoxämie assoziiert waren [9]. Darüber hinaus stellten die Autoren fest, dass diese kurzen Apnoen, wenn sie sich in periodischer Atmung häuften, mit erheblicher Hypoxämie und Bradykardie einhergingen [9]. Zusammengenommen kann eine intermittierende Hypoxie als Folge einer Ateminstabilität möglicherweise zu negativen Folgen für die neurologische Entwicklung bei Frühgeborenen beitragen.

In unserer Kohorte klinisch stabiler Frühgeborener war eine längere Zeit, die mit respiratorischen Ereignissen in der PMA in der 36.–40. Woche verbracht wurde, ein entscheidender Faktor für reduzierte Sprach- und Motorikwerte in der 6. Monate CA. Unsere Ergebnisse deuten darauf hin, dass eine verzögerte Reifung der Atemkontrolle, die zu Atemwegsereignissen führt, insbesondere zu periodischer Atmung, die nach der Entlassung aus der Neugeborenenstation etwa zum Zeitpunkt der CA anhält, schädliche Auswirkungen auf die neurologische Entwicklung haben kann. Dieser Vorschlag wird durch eine Studie an Säuglingen mit sehr niedrigem Geburtsgewicht gestützt [32], in der die Autoren berichteten, dass eine Verzögerung der Auflösung von Apnoe und Bradykardie über 36 Wochen CA hinaus mit einer höheren Inzidenz negativer geistiger und psychomotorischer BSID-II-Werte verbunden war ( 2 SD vom Mittelwert von 100, <69) nach 13 Monaten CA. Dies deutet darauf hin, dass es möglicherweise einen Zusammenhang zwischen einer längeren Ateminstabilität bis zum ungefähr gleichwertigen Alter und nachteiligen Folgen für die neurologische Entwicklung gibt. Obwohl sowohl periodisches Atmen als auch negative Entwicklungsergebnisse Anzeichen einer zugrunde liegenden Neuropathologie sein können, erhöht die von uns nachgewiesene Exposition gegenüber selbst milden Formen der repetitiven Hypoxie die Möglichkeit einer potenziell modifizierbaren Auswirkung auf das neurologische Entwicklungsergebnis, die durch eine randomisierte kontrollierte Behandlungsstudie nachgewiesen werden könnte von periodischem Atmen.

Unter den von uns beobachteten respiratorischen Ereignissen nahm die periodische Atmung den höchsten Anteil der Schlafzeit der Säuglinge ein. Daher kamen wir zu dem Schluss, dass die Zeit, die mit periodischer Atmung verbracht wurde, und nicht die Zeit, die mit isolierten oder aufeinanderfolgenden Apnoen verbracht wurde, mit reduzierten Sprach- und Motorikwerten verbunden war. Dieser Befund legt nahe, dass intermittierende Atempausen, begleitet von leichter Hypoxie, zu schlechteren neurologischen Entwicklungsergebnissen bei diesen Säuglingen beitragen können. Dieses Ergebnis ergänzt eine weitere Studie an Säuglingen, die in der 27.–34. für ≥4 s) [33]. Darüber hinaus haben Daten aus Studien an neugeborenen Rattenwelpen gezeigt, dass leichte intermittierende Hypoxie-Episoden (SpO2 < 90 % für etwa 2 Minuten), ähnlich denen, die bei Frühgeborenen auftreten, mit systemischen und Gehirnentzündungen, veränderten Gehirnstrukturen und Stoffwechsel verbunden sind [14]. ]. Eine retrospektive Analyse der kontinuierlichen Pulsoximetriewerte (SpO2) bei extrem Frühgeborenen aus dem Canadian Oxygen Trial (COT) ergab einen signifikanten Zusammenhang zwischen der Exposition gegenüber längeren hypoxämischen Episoden (SpO2 < 80 % für mindestens 1 Minute) während der ersten 2–3 Monate nach der Geburt und das Risiko eines späten Todes oder einer Behinderung im korrigierten Alter von 18 Monaten (CA) [34]. Eine neuere Analyse der COT-Daten ergab, dass eine anhaltende intermittierende Hypoxämie, beginnend in der ersten Woche nach der Geburt, mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung einer schweren bronchopulmonalen Dysplasie (BPD) verbunden war, was mit einer hohen Rate an Entwicklungsstörungen einhergeht [35].

In unserer Studie kam es nicht bei allen Säuglingen mit Atemwegserkrankungen zu einer Hypoxie, definiert als SpO2 < 90 %. Daher tragen höchstwahrscheinlich die Entsättigung und erneute Sättigung infolge wiederkehrender Apnoen und nicht die Zeit, die mit einem niedrigeren SpO2 verbracht wird, zu den von uns beobachteten negativen Folgen für die neurologische Entwicklung bei. Dieser Vorschlag wird durch eine umfassende Übersicht von Martin und Kollegen gestützt [34]. Sie schlugen vor, dass episodische Hypoxie-Reoxygenierung zu einer proinflammatorischen Kaskade beiträgt, die den Verlauf der Reifung der Beatmungskontrolle bei Frühgeborenen beeinträchtigt, wie bei neugeborenen Rattenwelpen gezeigt wurde [36].

Wichtig ist, dass wir in dieser Studie auch die Sauerstoffversorgung des Gehirns direkt gemessen haben. Die prozentuale Nadir-Änderung des TOI für jeden Atemwegstyp und für alle Atemwegsereignisse zusammen änderte sich nicht mit zunehmender PNA, jedoch nahm die Anzahl der Säuglinge, bei denen der TOI während kombinierter Atemwegsereignisse unter 55 % fiel, mit zunehmendem PMA ab (54 % bei 32–32 %). 36 Wochen, 42 % nach 36–40 Wochen, 32 % nach 3 Monaten und 4 % nach 6 Monaten). Darüber hinaus betrug die mittlere prozentuale Nadir-Änderung des TOI für jede Art von respiratorischem Ereignis <10 %, eine Veränderung der zerebralen Sauerstoffversorgung, die nicht als klinisch signifikant angesehen werden kann [37]. Wir und andere haben jedoch zuvor gezeigt, dass dieser Zustand trotz eines noch geringeren Rückgangs des TOI von etwa 2 % bei Kindern mit schlafbezogenen Atmungsstörungen mit Beeinträchtigungen des Verhaltens und der Neurokognition verbunden ist [38, 39]. Diese Studien an Kindern untermauern unsere Annahme, dass die Schwankungen der zerebralen Sauerstoffversorgung und nicht der Grad der Hypoxie infolge von Atemwegsereignissen wahrscheinlich die nachteiligen Entwicklungsergebnisse im Zusammenhang mit Ateminstabilität untermauern. Eine zerebrale Sauerstoffversorgung <55 % wurde mit negativen Folgen für die neurologische Entwicklung bei Frühgeborenen in Verbindung gebracht [27]. In unserer Studie entsättigten nicht alle Säuglinge während respiratorischer Ereignisse einen TOI-Wert unter 55 %. Es ist jedoch wichtig zu beachten, dass dies zwischen Säuglingen unterschiedlich war, wobei ein Säugling bei respiratorischen Ereignissen nach 36–40 Wochen PMA insgesamt 10 % TST < 55 % TOI ausgab und bei einem anderen nach 6 Monaten CA insgesamt 7 % TST < 55 % TOI ausgab . Keines dieser Säuglinge hatte jedoch Werte <85 in einer der BSID-III-Domänen. Die zugrunde liegenden Ursachen dieser Variabilität zwischen Säuglingen und physiologischen Veränderungen während Atemwegsereignissen sollten weiter untersucht werden.

Zusätzlich zu den Entwicklungsergebnissen haben wir mithilfe des IBQ-R auch festgestellt, dass %TSEvents (unabhängig von GA, Geburtsgewicht und Geschlecht) ein signifikanter Prädiktor für mehrere Temperamentbereiche ist. Da der IBQ-R nicht für die Diagnose psychischer Störungen oder unerwünschter Folgen konzipiert ist, gibt es keine Referenzwerte oder Schwellenwerte für unerwünschte Folgen. Allerdings wurde das kindliche Temperament mit der neurologischen Entwicklung bei Frühgeborenen im Alter von 2 Jahren [16] und bei Kleinkindern im Kindesalter [40] in Verbindung gebracht. Erhöhte %TST bei respiratorischen Ereignissen im jüngeren Alter (32–36 und 36–40 Wochen PMA) waren mit niedrigeren Werten für den mittleren Ansatz und die Wahrnehmungsempfindlichkeit verbunden. Bei Frühgeborenen mit Komplikationen wie Anomalien der grauen Substanz [41] und hochgradigen intraventrikulären Blutungen [42] wurden zuvor verminderte Lust- und Wahrnehmungssensibilitätswerte beobachtet. Obwohl bei keinem der Säuglinge in unserer Studie eine intrauterine Wachstumsbeschränkung, eine schwere angeborene und intrakranielle Anomalie, eine signifikante intraventrikuläre Blutung (Grad III oder IV) oder ein hämodynamisch signifikanter offener Ductus arteriosus diagnostiziert wurde, sind diese Komplikationen mit negativen Folgen für die neurologische Entwicklung bei Frühgeborenen verbunden Kleinkinder. Darüber hinaus ergab eine frühere Studie, dass eine positive Erwartung, gemessen an der Annäherungsvariable, mit einer erhöhten Fortbewegungsfähigkeit verbunden ist [43]. Unser Befund niedrigerer Annäherungswerte zusammen mit schlechteren motorischen Werten, die bei den BSID-III-Bewertungen beobachtet wurden, legt nahe, dass Säuglinge, die mehr Zeit mit respiratorischen Ereignissen verbracht haben, ein höheres Risiko für motorische Beeinträchtigungen haben.

Unsere Studie weist mehrere Einschränkungen auf, die bei der Interpretation unserer Ergebnisse berücksichtigt werden müssen. Erstens war unsere Stichprobengröße auf 26 Säuglinge begrenzt. Unser Längsschnittdesign ermöglichte es uns jedoch, einzelne Säuglinge in den ersten sechs Lebensmonaten zu verfolgen und Längsschnittdaten zur Häufigkeit und physiologischen Folgen von Ateminstabilität zu liefern. Darüber hinaus ähneln unsere Erkenntnisse zu signifikanten Unterschieden in den Entwicklungsergebnissen früheren Studien zu Ernährungs- und Umweltinterventionen, die gezeigt haben, dass ein Unterschied von 4–5 Punkten im BSID-III klinisch bedeutsame Ergebnisse hat [44], und dieser Unterschied wurde als a angesehen klinisch signifikante Verbesserung nach diätetischen Interventionsstudien [45]. Darüber hinaus war unsere Studie von COVID-19-Beschränkungen betroffen, was zu fehlenden Werten nach 36–40 Wochen PMA (8 %) und nach 3 Monaten CA (27 %) führte. Unser statistischer Ansatz berücksichtigte diese fehlenden Werte bei der Beurteilung der Auswirkungen respiratorischer Ereignisse auf die BSID-III- und IBQ-R-Ergebnisse. Wir untersuchten die Kinder im Alter von 6 Monaten so, dass sie mit der abschließenden Schlafstudie zusammenfielen, deren Zeitpunkt auf die Auflösung oder nahezu Auflösung der periodischen Atmung abgestimmt war [10, 23]. Der BSID-III ist für die Beurteilung von Säuglingen im Alter von 1–42 Monaten geeignet, in den meisten Studien wird er jedoch bei Kindern über 18 Monaten eingesetzt. Frühere Studien haben jedoch gezeigt, dass die Beurteilung im Alter von 6 Monaten sowohl bei reifen als auch bei Frühgeborenen zuverlässig ist, um die neurokognitive und körperliche Entwicklung zu identifizieren, die ab dem 6. Monat vorhanden ist und bis über das Schulalter hinaus anhält [46]. Die Ergebnisse nach 6 Monaten sind prädiktiv für die Ergebnisse nach 18 und 36 Monaten [47] sowie nach 24 Monaten [48]. Wir planen eine zusätzliche Beurteilung im korrigierten Alter von 2 Jahren und es wird wichtig sein, festzustellen, ob unsere Ergebnisse nach 6 Monaten bestätigt werden. Wir erkennen auch an, dass insbesondere bei den späteren Studien die Aufzeichnungszeit während der Schlafstudien kürzer war als geplant. Dies könnte sich auf die Schätzung von Atemwegsereignissen im Vergleich zum Nachtschlaf ausgewirkt haben und in jedem Alter entweder zu einer Über- oder Unterschätzung geführt haben. Die in dieser Studie mit Ateminstabilität verbrachte Zeit war jedoch ähnlich wie zuvor in Nachtstudien [49] und in zuvor veröffentlichten Studien zur Beurteilung der Häufigkeit periodischer Atmung bei Frühgeborenen 35 Wochen PMA vor der Entlassung aus dem Krankenhaus [50] und longitudinal nach der Entlassung aus dem Krankenhaus [10]. Eine Stärke unserer Analyse bestand darin, dass wir sowohl isolierte als auch gehäufte Atempausen und ihre Auswirkungen auf die zerebrale und periphere Sauerstoffversorgung sowie ihre Beziehung zu neurologischen Entwicklungs- und Verhaltensergebnissen bei Frühgeborenen identifizierten.

Zusammenfassend ergab unsere Studie, dass die meiste Zeit, die mit respiratorischen Ereignissen verbracht wurde, mit periodischer Atmung verbracht wurde und dass sowohl %TSTPB als auch %TSEvents in der 36.–40. Woche bei klinisch stabilen Frühgeborenen mit schlechteren sprachlichen und motorischen Ergebnissen im Alter von 6 Monaten assoziiert waren die ohne Bedenken hinsichtlich einer Ateminstabilität nach Hause entlassen worden waren. Diese kurzen Apnoen sind im Allgemeinen nicht von ausreichender Dauer, um Bradykardie oder Entsättigung zu verursachen, die einen Monitoralarm auslösen würden, und werden daher auf der Neugeborenenstation wahrscheinlich nicht erkannt und behandelt. Unsere Ergebnisse ergänzen eine wachsende Literatur, die darauf hinweist, dass periodische Atmung nicht harmlos ist und die damit einhergehende kurze Entsättigung und erneute Sättigung zu ungünstigen Ergebnissen bei Frühgeborenen beitragen kann. Unsere Ergebnisse unterstreichen die Notwendigkeit einer randomisierten, kontrollierten Studie zur Behandlung von Ateminstabilität, die vor dem entsprechenden Alter festgestellt wurde und möglicherweise bis zum Abklingen der periodischen Atmung fortgesetzt wird.

Die während der aktuellen Studie generierten und/oder analysierten Datensätze sind auf begründete Anfrage beim jeweiligen Autor erhältlich.

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Wir möchten den Forschungskrankenschwestern Frau Emma Yeomans und Frau Kristy Elsayed für ihre Unterstützung bei der Datenerfassung bei Monash Newborn danken. Wir möchten uns auch bei allen Eltern und ihren Babys bedanken, die an der Studie teilgenommen haben, sowie bei den Mitarbeitern von Monash Newborn und dem Melbourne Children's Sleep Centre, wo die Studien durchgeführt wurden. Dieses Projekt wurde durch Mittel des Scottish Cot Death Trust und der Rebecca Cooper Foundation unterstützt. Frau Alicia Yee wurde durch ein Graduiertenstipendium der Monash University unterstützt. Prof. Rosemary Horne wird durch ein Investigator Grant des National Health and Medical Research Council of Australia (1195453) unterstützt.

Open-Access-Finanzierung ermöglicht und organisiert von CAUL und seinen Mitgliedsinstitutionen.

Diese Autoren haben diese Arbeit gemeinsam betreut: Flora Y Wong, Rosemary SC Horne.

Abteilung für Pädiatrie, Monash University, Melbourne, VIC, Australien

Alicia K. Yee, Leon S. Siriwardhana, Gillian M. Nixson, Lisa M. Walter, Flora Y. Wong und Rosemary SC Horne

Melbourne Children's Sleep Centre, Monash Children's Hospital, Melbourne, VIC, Australien

Gillian M. Nixson

Monash Newborn, Monash Children's Hospital, Melbourne, VIC, Australien

Flora Y. Wong

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AKY sammelte die Daten, führte die Datenanalysen durch, verfasste das erste Manuskript und überprüfte und überarbeitete das Manuskript. LSS unterstützte bei der Datenerfassung, überprüfte und überarbeitete das Manuskript. LMW erhielt Fördermittel, überprüfte und überarbeitete das Manuskript auf wichtige intellektuelle Inhalte. GMN überprüfte das Manuskript kritisch auf wichtige intellektuelle Inhalte. FYW konzipierte und gestaltete die Studie, beschaffte Fördermittel und prüfte das Manuskript kritisch auf wichtige intellektuelle Inhalte. RSH konzipierte und gestaltete die Studie, beschaffte Fördermittel, koordinierte und überwachte die Datenerfassung und -analyse und prüfte und überarbeitete das Manuskript auf wichtige intellektuelle Inhalte. Alle Autoren haben das eingereichte endgültige Manuskript genehmigt und erklären sich damit einverstanden, für alle Aspekte der Arbeit verantwortlich zu sein.

Korrespondenz mit Rosemary SC Horne.

Die Autoren geben an, dass keine Interessenkonflikte bestehen.

Für die Teilnahme wurde das Einverständnis der Eltern eingeholt.

Anmerkung des Herausgebers Springer Nature bleibt hinsichtlich der Zuständigkeitsansprüche in veröffentlichten Karten und institutionellen Zugehörigkeiten neutral.

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Nachdrucke und Genehmigungen

Yee, AK, Siriwardhana, LS, Nixson, GM et al. Entwicklungsfolgen von kurzen Apnoen und periodischer Atmung bei Frühgeborenen. J Perinatol (2023). https://doi.org/10.1038/s41372-023-01748-8

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Eingegangen: 4. April 2023

Überarbeitet: 12. Juli 2023

Angenommen: 01. August 2023

Veröffentlicht: 09. August 2023

DOI: https://doi.org/10.1038/s41372-023-01748-8

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